Медицинский журнал, публикации

Медицинский журнал ''SonoAce-Ultrasound''      

Для врачей: Журнал "SonoAce Ultrasound" №21, 2010 г.
Раздел: УЗИ в акушерстве

Озерская И.А.    

Физиологические изменения гемодинамики матки у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов

И.А. Озерская, Е.А. Щеглова, Е.В. Сиротинкина, Е.П. Долгова, С.В. Шульгина.
Клинико-диагностический центр N4 УЗ ЗАО, Москва.

Введение

Цветовое картирование и спектральная допплерография в настоящее время стали рутинными методиками. Однако исследованиям кровотока in vivo у женщин в разные фазы менструального цикла посвящено небольшое количество научных работ как в нашей стране, так и за рубежом. Из отечественных исследователей необходимо отметить разработку нормативных параметров артериального кровотока Е.В. Федоровой и А.Д. Липманом [1], Б.И. Зыкиным и соавт. [2], а также М.Н. Булановым [3]. Для оценки кровоснабжения матки и придатков авторы используют такие показатели, как максимальная систолическая скорость, конечно-диастолическая скорость и уголнезависимые индексы периферического сопротивления (резистентности, пульсационный и систоло-диастолическое отношение). Современная ультразвуковая аппаратура позволяет полнее оценить гемодинамику внутренних половых органов женщины, что недостаточно отражено в отечественной литературе.

Цель данной работы - комплексно оценить гемодинамику матки здоровых женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периода с помощью различных 2D и 3D методов.

Материал и методы

Обследовано 339 женщин, пациенток репродуктивного периода было 177 (52,2%), возраст их колебался от 20 до 43 лет (в среднем 30,3±5,6 года) и пери-постменопаузального - 162 (47,8%). У всех обследованных отсутствовали в анамнезе хирургические вмешательства на внутренних половых органах и жалобы гинекологического характера.

Женщины репродуктивного возраста имели продолжительность менструального цикла 25-30 дней, длительность менструаций 3-5 дней, они были умеренными и безболезненными. Среди них I фаза цикла была у 102 (57,5%) человек: в ранней пролиферативной - 49 (48,1%) пациенток, в поздней пролиферативной - 53 (51,9%). II фаза цикла отмечена у 75 (42,5%) человек: овуляторный цикл - у 54 (72,0%), ановуляторный - у 21 (28,0%). Средний возраст обследованных пациенток в различные дни менструального цикла представлен в табл. 1. Женщины старше 45 лет с нерегулярным менструальным циклом или отсутствием менструаций до 2 лет отнесены к перименопаузальной группе, их количество составило 50 (30,9%) человек. Длительность менопаузы от 2 до 5 лет (в среднем 3,3±1,1 года) наблюдалась у 44 (27,2%) женщин, от 5 до 10 лет (в среднем 7,5±1,4 года) - у 33 (20,4%) и более 10 лет (в среднем 18,1±6,2 года) - у 35 (21,6%).

Таблица 1. Распределение пациенток репродуктивного возраста в зависимости от фазы менструального цикла.

Фаза циклаnДень цикла (M±s)Возраст пациенток, годы
Ранняя пролиферативная496,6±1,530,3±5,7
Поздняя пролиферативная5311,5±1,128,3±5,3
II фаза овуляторного цикла5421,0±4,631,3±6,6
II фаза ановуляторного цикла2120,1±4,229,3±7,9

Ультразвуковое исследование проводили на современных ультразвуковых аппаратах в комплекте мультичастотных трансабдоминальных и трансвагинальных датчиков по общепринятой методике обследования органов малого таза у женщин. Исследование кровотока в матке начинали с обеих маточных артерий на уровне перешейка или в области трубных углов с соблюдением угла инсонации. После нахождения интересующего сосуда измеряли его внутренний диаметр. Поиск ветвей маточных артерий в миометрии и эндометрии осуществляли по методике, подробно описанной в книге Е.В. Федоровой и А.Д. Липмана "Применение цветового допплеровского картирования в гинекологии" [1].

С помощью спектральной допплерографии в каждой из маточных артерий автоматически получали максимальную, минимальную и среднюю скорости кровотока (Vmax; Vmin; Vmean), пульсационный индекс (PI) и индекс резистентности (RI). Для расчета объемного кровотока (Vvol) использовали формулу, которая является произведением площади сосуда на среднюю скорость кровотока: Vvol=A x Vmean, где A - площадь сечения сосуда, Vmean - средняя скорость кровотока [4]. В ветвях маточных артерий определяли IR.

После проведения цветового картирования и спектральной допплерографии в 2D режиме переходили к трехмерной реконструкции матки с использованием функции энергетического картирования. С помощью прикладной программы VOCALTM (Virtual Organ Computer-aided AnaLysis) определяли индекс васкуляризации (VI), индекс кровотока (FI) и васкуляризационно-потоковый индекс (VFI), которые автоматически рассчитываются при построении гистограмм. Для корректного получения перечисленных индексов глубину сканирования подбирали таким образом, чтобы матка занимала весь экран, если необходимо, использовали масштабирование (ZOOM). Цветовое окно располагалось на всю матку от области внутреннего зева до дна, захватывая серозную оболочку передней и задней стенок. Шкалу диапазона скорости (частота повторения импульса) устанавливали на минимальное значение, соответствующее 1-10 см/с. С целью удаления низкочастотного компонента, обусловленного движением стенок сосуда, использовали соответствующий частотный фильтр. Регулятор цветового режима настраивали на максимальное усиление, при котором на изображении не возникали случайные цветовые пятна (спекл-шум), а для повышения цветового разрешения использовали низкую частоту покадровой развертки изображения и максимальную плотность линий. Угол построения трехмерного объекта составлял 120° с шагом вращения 9-15° (рис. 1).

Построение трехмерного изображения матки   

Рис. 1. Построение трехмерного изображения матки (угол 120° с шагом вращения 15°).

Для определения перфузии матки введен новый показатель - индекс артериальной перфузии (ИАП ), который представляет собой отношение суммарного объемного кровотока по обеим маточным артериям (МА ) к объему тела матки: ИАП = (Vvol MA правая + Vvol MA левая) : Vматки.

Полученные результаты обрабатывались стандартными статистическими методами. Все количественные данные, подчиняющиеся нормальному распределению, представлены в виде M±s. В тех случаях, когда данные не подчинялись нормальному распределению, они представлены как минимальное и максимальное значения, а также медианы (med, или 50-й процентиль). Для выявления различий количественных признаков между группами использовались однофакторный дисперсионный анализ и двусторонний критерий Стьюдента. Достоверными считались различия при p<0,05.

Результаты

Диаметр маточных артерий у женщин репродуктивного возраста до 10-го дня менструального цикла колебался с обеих сторон от 2 до 3 мм со средними значениями справа 2,5±0,5 мм, слева 2,4±0,5. После 10-го дня и до овуляции максимальный диаметр достигал 4 мм со средним значением справа 3,2±0,6 мм, слева 3,1±0,6 мм. В тех же пределах был диаметр во II фазу овуляторного цикла: справа 3,3±0,5 мм и слева 3,2±0,4 мм, а также ановуляторного цикла: справа 3,1±0,4 мм и слева 3,0±0,4 мм. В перименопаузе диаметр маточных артерий был таким же, как в раннюю пролиферативную фазу, т.е. от 2 до 3 мм (с обеих сторон 2,3±0,4 мм). По мере увеличения длительности постменопаузального периода просвет маточных артерий сокращался. Так, при менопаузе от 2 до 5 лет он составлял от 1,5 до 3 мм (справа 2,2±0,3 мм и слева 2,1±0,3 мм), после 5-летней менопаузы - от 1,5 до 2,5 мм (с обеих сторон 1,9±0,3 мм) и после 10-летней менопаузы - от 1,5 до 2 мм (с обеих сторон 1,7±0,2 мм) (диаграмма 1).

Диаметр маточных артерий у женщин репродуктивного и постменопаузального периодов (диапазон значений, med)   

Диаграмма 1. Диаметр маточных артерий у женщин репродуктивного и постменопаузального периодов (диапазон значений, med).

У женщин репродуктивного возраста кровоток в аркуатных (АА ) и радиальных (РА ) артериях регистрировался в 100% случаев. В пролиферативной фазе цикла базальные артерии (БА) удалось визуализировать у 67 (65,7%), спиральные (СА ) - у 30 (29,4%) женщин. В секреторной фазе БА регистрировались в 63 (84,0%) случаях, СА - в 35 (46,7%) (рис. 2). В перименопаузе спиральные сосуды не обнаруживались, а базальные - только у 4 (8,0%) человек. В постменопаузальном периоде интраи субэндометриальный кровоток не регистрировался и сосудистый рисунок матки значительно обеднялся (рис. 3). Так, при отсутствии менструации от 2 до 5 лет радиальные артерии не визуализировались у 3 (6,8%) женщин, а при длительности постменопаузы от 5 до 10 лет - уже у 12 (36,4%). Если постменопауза превышала 10 лет, то визуализировались единичные радиальные или аркуатные сосуды вплоть до аваскуляризации миометрия и существенных затруднений при поиске маточных артерий.

Васкуляризация эндометрия и субэндометриального слоя (базальные сосуды указаны сплошной стрелкой, спиральные сосуды - пунктирной стрелкой)   

Рис. 2. Васкуляризация эндометрия и субэндометриального слоя (базальные сосуды указаны сплошной стрелкой, спиральные сосуды - пунктирной стрелкой).


Физиологическая гиповаскуляризация миометрия в постменопаузе, определяются только аркуатные сосуды   

Рис. 3. Физиологическая гиповаскуляризация миометрия в постменопаузе, определяются только аркуатные сосуды.

Форма спектра артериальной кривой скорости кровотока маточной артерии несколько изменялась в зависимости от фазы цикла. В пролиферативную фазу у 98 (96,1%) человек имелась дикротическая (протодиастолическая) выемка, в секреторную фазу эта выемка регистрировалась в 41 (54,7%) случае. В радиальных, базальных и спиральных артериях дикротическая выемка отсутствовала и форма спектра была одинаковой независимо от фазы цикла. В постменопаузе систолический пик сглаживался, отсутствовала протодиастолическая выемка или конечно-диастолическая скорость.

Максимальная и минимальная артериальная скорости в маточных артериях у женщин репродуктивного возраста зависели от дня менструального цикла. Минимальные значения отмечались в раннюю пролиферативную фазу цикла, максимально повышаясь к 17-19-му дню, после которых скорость снижалась (диаграммы 2, 3). При сравнении скоростей во II фазе цикла со стороны овулирующего и неовулирующего яичника не выявлено достоверной разницы изменений как максимальной, так и минимальной скорости. Так, в случае овуляции правого яичника максимальная скорость кровотока в соответствующей маточной артерии колебалась от 18,6 до 52,1 см/с (med 41,5 см/с), а в левой, где овуляция отсутствовала, - от 10,7 до 59,8 см/с (med 32,2 см/с) (р = 0,25); конечно-диастолическая скорость справа была от 3,0 до 12,3 см/с (med 5,9 см/с), слева - от 1,7 до 10,0 см/с (med 4,2 см/с) (р = 0,48). Если овуляция произошла в левом яичнике, то максимальная скорость справа, при отсутствии желтого тела, была от 12,6 до 57,8 см/с (med 32,0 см/с), слева, где образовалось желтое тело, - от 13,1 до 59,0 см/с (med 43,0 см/с) (р = 0,55), а конечно-диастолическая скорость - от 0,5 до 14,3 см/с (med 4,0 см/с) и от 0,5 до 16,1 см/с (med 4,6 см/с) соответственно (р = 0,20). Также не выявлено достоверного различия между скоростями в одноименных маточных артериях при овуляторных и ановуляторных циклах: Vmax справа p = 0,75, слева р = 0,71; Vmin справа p = 0,07, слева р = 0,3. Максимальная и конечно-диастолическая скорости кровотока зависели от возраста пациентки. Так, наибольшие значения обеих скоростей были у женщин от 26 до 30 лет как в первую, так и во вторую фазу менструального цикла (диаграммы 4, 5).

Динамика максимальной скорости кровотока (Vmax) маточных артерий в зависимости от дня менструального цикла   

Диаграмма 2. Динамика максимальной скорости кровотока (Vmax) маточных артерий в зависимости от дня менструального цикла.


Динамика минимальной скорости кровотока (Vmin) маточных артерий в зависимости от дня менструального цикла   

Диаграмма 3. Динамика минимальной скорости кровотока (Vmin) маточных артерий в зависимости от дня менструального цикла.


Динамика максимальной скорости кровотока (Vmax) маточных артерий в разные фазы менструального цикла в зависимости от возраста женщин   

Диаграмма 4. Динамика максимальной скорости кровотока (Vmax) маточных артерий в разные фазы менструального цикла в зависимости от возраста женщин.


Динамика минимальной скорости кровотока (Vmin) маточных артерий в разные фазы менструального цикла в зависимости от возраста женщин   

Диаграмма 5. Динамика минимальной скорости кровотока (Vmin) маточных артерий в разные фазы менструального цикла в зависимости от возраста женщин.

В перименопаузе максимальная артериальная скорость имела такие же значения, как в ранней пролиферативной фазе, в то время как конечно-диастолическая - тенденцию к снижению. Достоверное снижение (p<0,05) максимальной скорости произошло между перименопаузой и ранней постменопаузой (от 2 до 5 лет), в то время как достоверное снижение (p<0,05) конечно-диастолической скорости наблюдалось позже, при менопаузе от 5 до 10 лет (табл. 2, диаграммы 6, 7).

Таблица 2. Показатели максимальной (Vmax) и минимальной (Vmin) артериальной скорости в маточных артериях (50-й процентиль, min и max).

Фаза цикла или длительность менопаузыМаточная артерия
праваялевая
VmaxVminVmaxVmin
Ранняя пролиферативная 30,3 (14,4-44,5) 4,0 (0,2-10,0) 32,6 (13,2-57,1) 3,6 (0,2-11,0)
Поздняя пролиферативная 32,5 (14,7-54,4) 3,8 (0,2-10,7) 35,0 (20,8-58,7) 3,9 (0,2-10,3)
Овуляторный цикл 40,2 (12,6-57,8) 5,1 (0,5-14,3) 43,0 (12,4-59,8) 4,2 (0,5-16,1)
Ановуляторный цикл 33,6 (18,3-49,5) 4,5 (0,2-9,1) 30,2 (13,5-56,5) 4,2 (0,3-11,2)
Перименопауза 30,8 (8,4-46,8) 3,2 (0-14,5) 32,5 (12,5-50,6) 2,4 (0-13,9)
Менопауза от 2 до 5 лет 25,0 (4,9-51,2) 3,0 (0-7,3) 23,7 (7,4-50,7) 3,1 (0-5,2)
Менопауза от 5 до 10 лет 20,0 (7,3-37,0) 1,6 (0-10,0) 24,2 (5,9-44,5) 1,4 (0-7,8)
Менопауза > 10 лет 15,4 (7,0-34,5) 0,8 (0-5,7) 15,9 (4,7-33,5) 0,9 (0-4,3)

Динамика максимальной артериальной скорости (Vmax) у женщин репродуктивного и постменопаузального периодов (med)   

Диаграмма 6. Динамика максимальной артериальной скорости (Vmax) у женщин репродуктивного и постменопаузального периодов (med).


Динамика минимальной артериальной скорости (Vmin) маточных артерий у женщин репродуктивного и постменопаузального периодов (med)   

Диаграмма 7. Динамика минимальной артериальной скорости (Vmin) маточных артерий у женщин репродуктивного и постменопаузального периодов (med).

Средняя скорость кровотока у женщин репродуктивного возраста колебалась от 1,6 до 23,0 см/с без достоверного отличия в зависимости от фазы цикла (р от 0,09 до 0,47). При сравнении Vmean со стороны произошедшей овуляции и противоположной стороны также не отмечено достоверного изменения (р = 0,35-0,67). Начиная с перименопаузы, Vmean постепенно снижается, достигая справа 3,1 см/с (0,9 - 6,9 см/с), слева 2,8 см/с (1,0 - 7,4 см/с) (табл. 3). Динамика изменения Vmean в различные фазы менструального цикла и постменопаузальном периоде представлена на диаграмме 8.

Таблица 3. Показатели средней скорости кровотока (Vmean) в маточных артериях (50-й процентиль, min и max).

Фаза цикла или длительность менопаузыМаточная артерия
праваялевая
Ранняя пролиферативная 5,4 (1,5-23,0) 4,6 (0,6-17,5)
Поздняя пролиферативная 5,5 (1,6-13,0) 5,4 (2,2-14,0)
Овуляторный цикл 6,2 (1,5-18,7) 6,0 (1,8-17,8)
Ановуляторный цикл 6,5 (1,8-8,8) 6,1 (2,4-13,2)
Перименопауза 5,1 (2,3-16,4) 4,6 (1,1-12,4)
Менопауза от 2 до 5 лет 4,1 (1,8-13,7) 3,7 (1,5-12,0)
Менопауза от 5 до 10 лет 3,1 (1,5-5,8) 3,6 (1,0-9,7)
Менопауза > 10 лет 3,1 (0,9-6,9) 2,8 (1,0-7,4)

Динамика средней скорости кровотока (Vmean) маточных артерий у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов (med)   

Диаграмма 8. Динамика средней скорости кровотока (Vmean) маточных артерий у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов (med).

Среди обследованных пациенток репродуктивного возраста индексы периферического сопротивления (PI и IR) в обеих маточных артериях снижались во II фазе цикла (диаграммы 9, 10). При сравнении показателей овуляторного цикла с поздней пролиферативной фазой выявлена достоверная разница (p<0,05) обоих индексов, в то время как при ановуляторном цикле, несмотря на некоторое снижение, достоверной разницы не получено (р = 0,06 и 0,26). Если сравнить IR и PI со стороны образования желтого тела и контрлатеральной маточной артерии, то также данные достоверно не отличались (р от 0,07 и 0,15). Наибольшие колебания значений IR и PI маточных артерий отмечались у женщин от 25 до 30 лет, а у пациенток старше 35 лет наблюдались монотонные показатели сосудистой резистентности в разные фазы цикла (диаграммы 11, 12). Начиная с перименопаузы, IR постепенно увеличивался, а PI - снижался (табл. 4, диаграммы 13, 14). Изменение резистентности в сосудах миометрия по мере продвижения к эндометрию было статистически достоверным (р<0,05), а также снижение IR в секреторную фазу цикла по сравнению с пролиферативной во всех артериях, за исключением спиральных (р = 0,5).

Динамика индекса резистентности (IR) маточных артерий в зависимости от дня менструального цикла   

Диаграмма 9. Динамика индекса резистентности (IR) маточных артерий в зависимости от дня менструального цикла.


Динамика пульсационного индекса (PI) маточных артерий в зависимости от дня менструального цикла   

Диаграмма 10. Динамика пульсационного индекса (PI) маточных артерий в зависимости от дня менструального цикла.


Динамика индекса резистентности (IR) маточных артерий в разные фазы менструального цикла у женщин разных возрастных групп   

Диаграмма 11. Динамика индекса резистентности (IR) маточных артерий в разные фазы менструального цикла у женщин разных возрастных групп.


Динамика пульсационного индекса (PI) маточных артерий в разные фазы менструального цикла у женщин разных возрастных групп   

Диаграмма 12. Динамика пульсационного индекса (PI) маточных артерий в разные фазы менструального цикла у женщин разных возрастных групп.


Таблица 4. Показатели IR и PI в маточных артериях (M±s).

Фаза цикла или длительность менопаузыIRPI
маточные артерии
праваялеваяправаялевая
Ранняя пролиферативная 0,87±0,07 0,87±0,07 2,59±0,94 2,74±1,09
Поздняя пролиферативная 0,87±0,08 0,88±0,09 3,01±1,11 3,21±1,32
Овуляторный цикл 0,84±0,06 0,85±0,06 2,48±0,75 2,49±0,63
Ановуляторный цикл 0,87±0,09 0,86±0,07 2,68±0,84 2,62±0,92
Перименопауза 0,89±0,07 0,89±0,09 2,64±0,96 2,80±1,02
Менопауза от 2 до 5 лет 0,89±0,09 0,90±0,08 2,56±0,95 2,67±0,96
Менопауза от 5 до 10 лет 0,92±0,08 0,95±0,07 2,54±1,07 2,54±1,01
Менопауза > 10 лет 0,92±0,08 0,95±0,08 2,26±0,88 2,41±0,79

Динамика индекса резистентности (IR) маточных артерий у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов   

Диаграмма 13. Динамика индекса резистентности (IR) маточных артерий у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов.


Динамика пульсационного индекса (РI) маточных артерий у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов   

Диаграмма 14. Динамика пульсационного индекса (РI) маточных артерий у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов.

В табл. 5 представлены значения индекса резистентности, полученные при допплерометрии миометрия и эндометрия в пролиферативную и секреторную фазу цикла.

Таблица 5. Показатели индекса резистентности (IR) в артериях матки.

СосудI фаза циклаII фаза цикла
колебания показателейсреднее значение (M±s)р*колебания показателейсреднее значение (M±s)р*
МА: правая
МА: левая
0,77-1,00,88±0,060,360,71-0,980,85±0,060,90
0,75-1,0 0,88±0,07 0,72-0,97 0,85±0,06
АА 0,70-0,82 0,76±0,03 <0,05 0,70-0,80 0,75±0,03 <0,05
РА 0,60-0,76 0,67±0,04 <0,05 0,60-0,72 0,66±0,03 <0,05
БА 0,50-0,62 0,54±0,04 <0,05 0,50-0,57 0,54±0,03 <0,05
СА 0,48-0,52 0,50±0,01 <0,05 0,45-0,52 0,49±0,02 <0,05

Примечание. * - достоверность между уровнем артерий.

У женщин репродуктивного возраста процентное отношение сосудистых элементов крови в теле матки (VI) колебалось от 1,8 до 36,9%, значение индекса потока (FI) - от 26,4 до 39,4 и васкуляризационно-потоковый индекс (VFI) - от 0,2 до 17,3. Достоверное повышение (p<0,05) VI отмечено от поздней пролиферативной к секреторной фазе овуляторного цикла, а VFI - в секреторной фазе, но по сравнению с ранней пролиферативной. Значения FI были монотонными и колебались в среднем от 30,0 до 33,2 (табл. 6, диаграмма 15). Отмечена следующая закономерность: чем выше значения VI и VFI, тем ниже у этих пациенток индекс резистентности в аркуатных и радиальных артериях. В связи с малым количеством определений VI, FI и VFI в группах неменструирующих женщин статистическая обработка этих результатов не проводилась, но по мере нарастания длительности постменопаузального периода показатели васкуляризационного и васкуляризационно-потокового индекса уменьшались, приближаясь к нулевым значениям, в то время как индекс потока снижался незначительно (рис. 4).

Таблица 6. Показатели индекса васкуляризации (VI), индекса потока (FI) и васкуляризационного-потокового индекса (VFI) матки у женщин репродуктивного возраста (50-й процентиль, min и max).

Фаза циклаVIpFIpVFIp
Ранняя пролиферативная 6,5% (2,3-17,3%)  30,0 (27,2-35,2)  3,7 (0,7-12,1) 
Поздняя пролиферативная 10,1% (2,1-18,3%) 0,33 33,2 (28,4-39,4) 0,08 5,3 (0,2-12,9) 0,48
Овуляторный цикл 20,6% (2,8-36,9%) < 0,05 31,9 (27,4-34,3) 0,13 6,6 (0,5-17,3) 0,11
Ановуляторный цикл* 10,4% (1,8-23,6%) 0,94 31,0 (26,4-36,0) 0,14 5,9 (0,4-15,2) 0,61

Примечание. * - по сравнению с поздней пролиферативной фазой.


Динамика индекса васкуляризации (VI) матки в разные фазы менструального цикла   

Диаграмма 15. Динамика индекса васкуляризации (VI) матки в разные фазы менструального цикла.


Снижение кровоснабжения матки: VI 0,3%, FI 29,5, VFI 0,08   

Рис. 4. Снижение кровоснабжения матки: VI 0,3%, FI 29,5, VFI 0,08.

Объемный кровоток (Vvol) в каждой из маточных артерий достоверно повышался (p<0,05) в I фазе цикла от 23,9 мл/c справа и 24,6 мл/c слева до 44,3 и 42,4 мл/c с соответствующей стороны, что совпало со временем роста доминантного фолликула. Во II фазе цикла показатели увеличивались более чем в 2 раза по сравнению с ранней пролиферативной фазой. Максимальные значения объемного кровотока наблюдались в фазу расцвета желтого тела, резко снижаясь после 23-25-го дня (диаграмма 16). В тех случаях, когда овуляция отсутствовала, показатели объемного кровотока во II фазе существенно не отличались от поздней пролиферативной фазы (р = 0,6 и 0,8 в соответствующей артерии). Более выраженная динамика увеличения объемного кровотока отмечалась у женщин в возрасте 25-30 лет, у женщин старше 35 лет существенной разницы между фазами цикла не наблюдалось (диаграмма 17). В перименопаузе значения оказались достоверно ниже, чем в раннюю пролиферативную фазу цикла регулярно менструирующих женщин, и продолжали снижаться по мере увеличения длительности постменопаузального периода. Разница показателей между перименопаузой и постменопаузой свыше 10 лет составила более чем в 3 раза (табл. 7, диаграмма 18).

Динамика объемного кровотока (Vvol) маточных артерий в зависимости от дня менструального цикла   

Диаграмма 16. Динамика объемного кровотока (Vvol) маточных артерий в зависимости от дня менструального цикла.


Динамика объемного кровотока (Vvol) маточных артерий у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов (med)   

Диаграмма 17. Динамика объемного кровотока (Vvol) маточных артерий у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов (med).


Динамика объемного кровотока (Vvol) маточных артерий в зависимости от возраста женщин   

Диаграмма 18. Динамика объемного кровотока (Vvol) маточных артерий в зависимости от возраста женщин.


Таблица 7. Показатели объемного кровотока (Vvol) в маточных артериях (50-й процентиль, min и max).

Фаза цикла или длительность менопаузыМА праваяМА леваяp
Ранняя пролиферативная 23,9 (4,7-62,9) 24,6 (3,3-85,8) 
Поздняя пролиферативная 44,3 (12,3-101,8) 42,4 (3,9-99,0) < 0,05
Овуляторный цикл 58,2 (8,8-132,1) 54,0 (12,4-126,1) < 0,05
Ановуляторный цикл 48,8 (18,2-98,3) 45,1 (12,5-93,3) > 0,05*
Перименопауза 23,4 (7,3-57,3) 20,8 (3,5-43,8) > 0,05**
Менопауза от 2 до 5 лет 17,0 (5,2-43,1) 15,5 (4,5-46,2) < 0,05
Менопауза от 5 до 10 лет 9,8 (4,7-28,4) 11,2 (3,0-30,4) < 0,05
Менопауза > 10 лет 7,5 (2,2-16,0) 6,8 (1,8-16,3) < 0,05

Примечание. * - при сравнении с поздней пролиферативной фазой; ** - при сравнении с ранней пролиферативной фазой.

Индекс артериальной перфузии (ИАП) отражает количество поступающей в матку крови по обеим маточным артериям за 1 с на 1 см3 миометрия. ИАП свидетельствует о росте кровенаполнения матки от 1,2 с-1 в ранней пролиферативной фазе до 2,1 с-1 (p<0,05) в поздней пролиферативной фазе. До 9-го дня менструального цикла существенных изменений кровенаполнения матки не было отмечено, но после 10-го дня происходило ежедневное повышение перфузии (диаграмма 19). Во II фазе овуляторного цикла этот процесс продолжался, и после 24-го дня цикла начиналось его снижение, длящееся вплоть до менструации. В среднем ИАП лютеиновой фазы цикла составлял 2,7 с-1 (p<0,05). При ановуляторном цикле столь выраженного усиления артериального кровотока не происходило (диаграмма 20) и ИАП составлял 2,0 с-1 (р = 0,1 по сравнению с поздней пролиферативной фазой). Кровоснабжение матки зависело также от возраста женщины. Наибольшие показатели ИАП во все фазы менструального цикла отмечались в возрасте 26-30 лет, после 35-летнего возраста они резко снижались (p<0,05) (диаграмма 21).

Показатели индекса артериальной перфузии (ИАП) в I фазу менструального цикла (med)   

Диаграмма 19. Показатели индекса артериальной перфузии (ИАП) в I фазу менструального цикла (med).


Показатели индекса артериальной перфузии (ИАП) во II фазу овуляторного и ановуляторного менструального цикла (med)   

Диаграмма 20. Показатели индекса артериальной перфузии (ИАП) во II фазу овуляторного и ановуляторного менструального цикла (med).


Показатели индекса артериальной перфузии (ИАП) в зависимости от возраста женщин   

Диаграмма 21. Показатели индекса артериальной перфузии (ИАП) в зависимости от возраста женщин.

В перименопаузе ИАП соответствовал границам и среднему значению ранней пролиферативной фазы (р = 0,7) со снижением по мере нарастания длительности постменопаузального периода (табл. 8, диаграмма 22).

Таблица 8. Показатели индекса артериальной перфузии (ИАП) матки (50-й процентиль, min и max).

Фаза цикла или длительность менопаузыИАПp
Ранняя пролиферативная 1,2 (0,2-2,5) 
Поздняя пролиферативная 2,1 (0,7-3,6) < 0,05
Овуляторный цикл 2,7 (1,2-5,5) < 0,05
Ановуляторный цикл 1,9 (1,3-4,2) > 0,05*
Перименопауза 1,2 (0,2-2,5) > 0,05**
Менопауза от 2 до 5 лет 1,2 (0,3-2,3) > 0,05
Менопауза от 5 до 10 лет 0,9 (0,3-1,7) 0,05
Менопауза > 10 лет 0,8 (0,2-1,5) > 0,05

Примечание. * - при сравнении с поздней пролиферативной фазой; ** - при сравнении с ранней пролиферативной фазой.


Динамика индекса артериальной перфузии (ИАП) матки у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов (med)   

Диаграмма 22. Динамика индекса артериальной перфузии (ИАП) матки у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов (med).

Обсуждение

Менструальный цикл представляет собой сложную единую функционирующую систему циклической продукции гонадотропинов, эстрогенов, андрогенов и прогестинов, индуцирующую активность аутокринных и паракринных медиаторов, других биологически активных веществ. Большое значение имеет состояние рецепторного аппарата яичников и эндометрия. Формирование пятиступенчатой кольцевой системы, состоящей из коры головного мозга, гипоталамуса, гипофиза, яичников (и других эндокринных желез), органов-мишеней, взаимозависимо определяет циклическую выработку определенных гормонов. Импульсная секреция гонадотропинов, имеющая различный характер в разные фазы цикла, обусловлена воздействием стероидов яичников посредством опиоидных пептидов. Столь сложная, многокомпонентная, взаимообусловленная система обратной связи осуществляется нейрогуморальным путем. В свою очередь гормоны, регулирующие репродуктивную функцию, влияют на тонус сосудистой стенки, вязкость крови, что отражается на гемодинамике внутренних половых органов [5-7]. Параметры кровотока у здоровых пациенток в разные фазы менструального цикла непосредственно связаны не только с выработкой в определенном соотношении центральных и периферических половых гормонов, но и со всем нейроэндокринно-биохимическим комплексом женского организма.

Угасание репродуктивной функции сопряжено со множеством факторов, которые не всегда удается достоверно выявить или предвидеть. На этот процесс влияют генетическая детерминация, перенесенные или имеющиеся хронические заболевания не только гениталий, но и других органов и систем, социальная среда и др. Все эти обстоятельства, безусловно, отражаются на гемодинамических показателях внутренних половых органов женщины в различные возрастные периоды.

Регулярный 28-дневный менструальный цикл имеют менее 50% здоровых женщин, у большинства он колеблется от 25 до 31 дня [8]. Некоторая подвижность длительности регулярного менструального цикла в связи с циклическими изменениями абсолютного и относительного уровня гормонов предопределяет достаточно широкий диапазон показателей кровотока матки и придатков.

Идентификация магистральных сосудов малого таза у женщин сопряжена с определенными трудностями, связанными с вариабельностью их расположения, инкорпорирования артерий, кровоснабжающих матку и придатки, в венозные сосудистые сплетения. Тем не менее сканирование в области боковых краев матки от перешейка до трубных углов позволяет обнаружить маточные артерии у 100% женщин репродуктивного и раннего постменопаузального возраста. В случаях длительной менопаузы, особенно превышающей 15 лет, для обнаружения маточных артерий порой приходится затратить много времени, даже при использовании приборов экспертного класса, которые были применены в данном исследовании. Как было выявлено, у здоровых женщин диаметр маточных артерий колеблется от 2 до 4 мм в репродуктивном и перименопаузальном возрасте и сокращается до 1,5-2 мм в постменопаузе более 10 лет.

Технический уровень ультразвукового аппарата влияет на частоту регистрации терминальных ветвей маточных артерий. Так, на приборах среднего класса у здоровых женщин частота обнаружения аркуатных артерий составляет 100%, радиальных - 80%, базальных - 60%, при этом не определяются спиральные артерии [1]. Следует отметить, что при работе на приборах экспертного класса интраэндометриальные сосуды в раннюю пролиферативную фазу отсутствуют, но после 8-10-го дня цикла базальные артерии регистрируются в 65,7%, спиральные - в 29,4% случаев. Во II фазу цикла частота обнаружения мелких сосудов матки повышается: базальные - в 84,0%, спиральные - в 46,7%. На частоту выявления сосудов влияет также метод картирования. При использовании опции энергетического допплера количество сосудов определяется больше, чем при стандартном цветовом картировании (рис. 5).

Сравнение методов цветового картирования: стандартное цветовое картирование

Сравнение методов цветового картирования: энергетическое картирование
  

Рис. 5. Сравнение методов цветового картирования: а - стандартное цветовое картирование; б - энергетическое картирование.

История исследований гемодинамики матки началась с определения скорости кровотока в маточных артериях [9]. В последующем были отмечены более высокие скоростные показатели во II фазе цикла по сравнению с I и достоверное повышение максимальной артериальной скорости в период расцвета желтого тела [1, 3, 10]. В исследовании, проведенном американскими учеными, обращает на себя внимание большой разброс систолической скорости в маточных артериях, которые колебались от 10 до 108 см/с (в среднем 36,1 см/с) [11]. Полученные нами результаты также свидетельствуют о широком диапазоне скоростей в маточных артериях. Так, минимальные значения, составляющие 12-14 см/с, отмечены не только в раннюю пролиферативную фазу, но и во II фазу овуляторного цикла. Превышение скорости 50 см/с зафиксировано не только в период расцвета желтого тела, но и в I фазе цикла. Возможно, это связано с циркадными ритмами, влияние которых приводит к максимальным значениям скорости кровотока ранним утром с максимальным снижением в полдень и поздно вечером [12]. Следует отметить, что на скорость кровотока существенное влияние оказывает угол инсонации, который не всегда удается соблюдать в связи с извитым ходом маточных артерий и их индивидуальным расположением, что приводит к погрешности скоростных показателей до 40% [13]. В некоторой степени нивелировать эту погрешность можно с помощью коррекции угла сканирования (Angle) в допплеровском режиме.

Для исключения зависимости от абсолютных скоростей в практику вошло применение уголнезависимых индексов периферического сопротивления. Максимальная, минимальная и средняя скорости кровотока влияют на значения как индекса резистентности, так и пульсационного индекса. Если посмотреть на графики динамики этих скоростей по фазам менструального цикла и соответствующие графики IR и PI, то выясняется, что опережающие темпы повышения конечнодиастолической скорости приводят к снижению IR от ранней пролиферативной фазы до овуляции (см. диаграммы 6-10). Во II фазе цикла в связи с резким ростом и последующим спадом максимальной скорости и довольно монотонными значениями минимальной скорости после пика на 17-19-й день цикла IR, достигнув своего минимума, начинает повышаться в поздней секреторной фазе. В проведенном исследовании не получено достоверно более высокого IR в ановуляторных циклах по сравнению с овуляторными (p = 0,34), о чем сообщают зарубежные коллеги [16, 17], хотя эта тенденция наблюдалась: 0,84 - при овуляторном и 0,86 - при ановуляторном. Возможно, это связано с разным количеством обследованных пациенток (в нашем исследовании было 177 женщин, у коллег - 22). По мере приближения к эндометрию IR снижается примерно на 0,1 в каждом из звеньев сосудистого древа без достоверной разницы от фазы менструального цикла, что соответствует опубликованным данным отечественных исследователей [1, 3, 10].

PI при гинекологических обследованиях применяется реже, чем IR. В первую очередь следует отметить трудоемкость использования данного индекса. Так, получить четкий, без акустических помех спектр кровотока в радиальных и нижележащих артериях в связи с малым диаметром сосудов удается крайне редко. Это обстоятельство вынуждает вручную проводить трассировку спектра кровотока, занимающую много времени, что приводит к погрешности показателей, достигающей 25-33% [2]. Однако в маточных артериях несложно получить четкий спектр, позволяющий применять автоматическую трассировку кривой скорости кровотока, и быстро получить все скоростные показатели и индексы периферического сопротивления.

На показатели пульсационного индекса влияют не только максимальная и минимальная скорость, но и средняя скорость кровотока, которая чем выше, тем ниже PI. За 1-2 дня до овуляции происходит резкое снижение PI с 2,75 до 1,19 [10, 13], что подтверждается нашими результатами достоверного изменения PI между поздней пролиферативной и ранней секреторной фазой цикла. Отсутствие существенных различий между контрлатеральными артериями в скоростных показателях и индексах периферического сопротивления в зависимости от наличия или отсутствия с одноименной стороны желтого тела в яичнике подтверждает факт гуморального влияния гормонов на перфузию матки в отличие от заинтересованных артерий яичников [6, 7].

С окончанием менструальной функции в маточных артериях снижаются максимальная, минимальная и средняя скорости кровотока. Приближение конечнодиастолической скорости к нулю влияет на IR, который стремится к 1,0. Вопреки данным литературы о повышении PI в постменопаузе [1, 13], собственные результаты свидетельствуют о том, что этот индекс является достаточно стабильным в течение 10 лет после прекращения менструации. Достоверное снижение его наблюдается в группе женщин с менопаузой более 10 лет только по сравнению с перименопаузой. Следует отметить, что из исследования исключались пациентки, получавшие заместительную гормональную терапию, но мы не учитывали такие факторы, как прием лекарственных препаратов, влияющих на состояние сосудистой стенки, вязкость крови и др.

Нам не удалось найти данных об объемном кровотоке матки в отечественной литературе, за рубежом имеются лишь единичные публикации по этой теме [14, 15]. Отчасти это связано с тем, что для расчета приходится вручную пользоваться трудоемкой формулой, включающей диаметр маточных артерий и среднюю скорость кровотока.

Расчеты показывают, что от ранней пролиферативной фазы к овуляции объемный кровоток в совокупности по двум артериям повышается более чем в 2 раза, в среднем с 22,2 до 47,5 мл/c. Весь период функционирования желтого тела этот показатель сохраняется на уровне около 50 мл/c и резко снижается к менструации (см. диаграмму 16). Как следует из работы K. Hoyt и соавт. [15], которые проводили параллельные обследования одних и тех же пациенток на 5 современных приборах, получена минимальная ошибка (r2 > 99,1%) измерений между 3 независимыми исследователями. Авторы учитывали объемный кровоток в минуту, но мы полагаем, что лучше использовать показатель, соответствующий миллилитрам в секунду, а не в минуту, учитывая тот факт, что пациентки, как правило, волнуются при посещении врача, в связи с чем у них регистрируется тахикардия, доходящая до 100 уд/мин, что, несомненно, искажает истинный результат.

Абсолютное количество притекающей крови не полностью соответствует уровню перфузии, так как зависит от массы органа. Отношение количества притекающей артериальной крови по обеим маточным артериям к объему тела матки, названный индексом артериальной перфузии (ИАП ), соответствует кровоснабжению 1 см3 матки в 1 с. ИАП демонстрирует изменения кровенаполнения матки в течение менструального цикла. Так, в ранней пролиферативной фазе имеются минимальные значения (0,9-1,2 с-1), но после 9-го дня цикла происходит ежедневное повышение индекса с резким подъемом после овуляции с максимальным значением 3,2 с-1. В случае ановуляторного цикла значения ИАП соответствуют поздней пролиферативной фазе цикла и сохраняются такими до 20-22-го дня цикла, после чего снижаются (см. диаграмму 20). На корректность результата влияет точность измерения объема матки. А.Н. Стрижаков и А.И. Давыдов [16] считают, что объем матки у женщин репродуктивного возраста не должен превышать 100 см3, в то время как в проведенном нами исследовании тело матки составляло 47,2±12,7 см3. Такое отличие связано с различными формулами, применяемыми при расчете. Так, А.Н. С трижаков и А .И. Д авыдов предлагают использовать следующее математическое выражение: V = (L+W+H)3 : 60,79, где V - объем матки, L - длина матки, W - ширина матки, H - переднезадний размер матки и 60,79 - постоянный коэффициент. В представленной работе объем матки и яичников автоматически рассчитывался по формуле, заложенной в программное обеспечение ультразвуковых сканеров, которая представляет собой произведение трех взаимно перпендикулярных линейных измерений на постоянный коэффициент, т.е. V = LxWxHx0,523 с теми же обозначениями. Проведенные ранее исследования свидетельствуют о достаточно точном расчете объема неизмененной матки по последней формуле по сравнению с использованием опции VOCAL, корреляция между методами измерения составляет 0,94.

Гемодинамика матки у здоровых пациенток связана с их возрастом. Между 25 и 30 годами происходит максимальное кровенаполнение во все фазы цикла и соответственно являются максимальными показатели ИАП. Более молодые женщины, а также в возрастной группе от 30 до 35 лет имели объемный кровоток и ИАП значительно меньше, чем 25-30-летние. Выявленные закономерности могут быть причиной меньшего количества благополучного наступления и течения беременности у юных пациенток, а также у женщин старше 30 лет. После 35 лет перфузия матки существенно снижается, приближаясь по своим показателям к перименопаузальному периоду, что существенно осложняет реализацию генеративной функции и может явиться фоном для возникновения миомы матки [8, 17, 18].

В пери-постменопаузе динамика регресса матки соответствует данным Е.А. Щегловой, которая доказала, что существенное уменьшение матка претерпевает в пременопаузе и первые 3 года после прекращения менструаций [19]. С перименопаузального периода отмечается выраженное (p<0,05) снижение объемного кровотока, однако это не отражается на индексе перфузии, который остается стабильным от 1,2 с-1 (в перименопаузе) до 0,8 с-1 (менопауза более 10 лет), что связано с синхронным регрессом матки.

Кроме количественных характеристик кровоснабжения, дают качественное описание васкуляризации внутренних половых органов и патологических образований в них. Используют такие понятия, как гипо-, гипер- и умеренная васкуляризация. Эти характеристики являются субъективными, зависящими в первую очередь от собственного опыта исследователя, а также от возраста пациентки, дня менструального цикла, качества и настроек прибора, глубины сканирования и т.д. Была предложена методика подсчета количества цветовых локусов на определенной площади исследуемого объекта [20]. Оценить кровоснабжение миометрия можно также с помощью индекса васкуляризации, характеризующего процентное отношение сосудов в ткани органа, индекса кровотока, соответствующего клеткам крови, перемещающимся в этих сосудах во время исследования, и васкуляризационно-потокового индекса, который по сути является показателем артериовенозной перфузии органа [21]. В проведенном исследовании были получены достоверные различия показателей VI между поздней пролиферативной фазой и секреторной, когда VI увеличивался в среднем в 2 раза, от 10,1 до 20,6%, и VFI - между ранней пролиферативной и II фазой овуляторного цикла (3,7 и 6,6 соответственно). Интересные данные были получены зарубежными авторами, которые при динамическом исследовании эндометрия и субэндометриальной зоны зафиксировали повышение VI, FI и VFI с середины пролиферативной фазы цикла с пиком за 2-3 дня до овуляции и последующим снижением этих показателей через 2-5 дней после овуляции [22]. Такая динамика свидетельствует о повышении кровенаполнения матки от I ко II фазе менструального цикла и особенностях васкуляризации срединных структур в периовуляторный период. Вероятно, отсутствие более четких критериев VI, FI и VFI связано с влиянием венозного кровотока, что требует продолжения научного поиска и осмысления полученных результатов.

Как альтернатива рассмотренным индексам, индекс артериальной перфузии может использоваться для объективной характеристики степени васкуляризации матки. Так как полученные в проведенной работе значения соответствуют физиологической артериальной перфузии определенной фазы цикла или длительности постменопаузального периода, показатели до нижней границы нормы свидетельствуют о гиповаскуляризации, а превышающие верхнюю границу - о гиперваскуляризации. Преимуществом использования индекса артериальной перфузии для определения васкуляризации матки является тот факт, что получить этот индекс можно на любом аппарате, имеющем опцию цветового картирования и спектральной допплерографии без применения 3D реконструкции. Существенно облегчить применение показателей объемного кровотока и индекса артериальной перфузии при гинекологических исследованиях в повседневной практике могла бы разработка программного обеспечения в ультразвуковых аппаратах.

Литература

  1. Федорова Е.В., Липман А.Д. Применение цветового допплеровского картирования и допплерометрии в гинекологии. М.: Видар. 2002. 104 с.
  2. Зыкин Б.И., Проскурякова О.В., Буланов М.Н. и др. Стандартизация ультразвукового исследования в гинекологии. II. Допплерографические нормативы артериального кровотока // Эхография. 2001. Т. 2. N 3. С. 289-296.
  3. Буланов М.Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологической практике. CD. М.: Искра Медикал Корпорейшн, 2002.
  4. У льтразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний / Под ред. Никитина Ю.М., Труханова А.И. М.: Видар. 1998. 432 с.
  5. Р епродуктивная гинекология. В 2 томах. Том 1. Пер. с англ. / Под ред. Йена С.С.К., Джаффе Р.Б. М.: Медицина. 1998. 704 с.
  6. Р уководство по эндокринной гинекологии. 3-е изд., стер. / Под ред. Вихляевой Е.М. М.: Медицинское информационное агентство. 2002. 768 с.
  7. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕД прессинформ. 2006. 528 с. 8. Кондриков Н.И. Патология матки. М.: Практическая медицина. 2008. 334 с.
  8. Taylor K.J.W., Burns P.N., Wells P.N. et al. MRG: Ultrasound Doppler flow studies of ovarian and uterine arteries // Br. J. Obstet. Gynecol. 1985. V. 92. P. 240-252.
  9. Допплерография в гинекологии / Под ред. Зыкина Б.И. , Медведева М.В. М.: Реальное Время. 2000. 152 с.
  10. Kamaya A., Petrovitch I., Chen B. Spectrum of Color Doppler findings // J. Ultrasound Med. 2009. V. 28. P. 1031-1041.
  11. Zaidi J., Jurkovic D., Campbell S. et al. Description of circadian rhythm in uterine artery blood flow during peri-ovulatory period // Hum. Reprod. 1995. V. 10. P. 1642-1646.
  12. Doppler ultrasound in gynecology / Ed. by A. Kurjak and A.C. Fleischner. The Parthenon Publishing Group: New York, London. 1998. 166 р.
  13. Kripfgans O.D., Rubin J.M., Hall A.L. et al. Measurement of Volumetric flow // J. Ultrasound Med. 2006. V. 25. P. 1305-1311.
  14. Hoyt K., Hester F.A., Bell R.L. et al. Accuracy of Volumetric flow rate measurements // J. Ultrasound Med., 2009. V. 28. P. 1511-1518.
  15. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Трансвагинальная эхография: 2D и 3D методы. М.: ОСЛН . 2006. 160 с.
  16. Гинекология: национальное руководство / Под ред. Кулакова В.И., Манухина И.Б., Савельевой Г.М. М.: ГЭОТАР -Медиа. 2007. 1072 с.
  17. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Миома матки. М.: ООО "Медицинское информационное агентство". 2006. 176 с.
  18. Щеглова Е.А. Ультразвуковая диагностика гиперпластических процессов эндометрия у женщин различных возрастных периодов: Дисс. ... канд. мед. наук. М., 2009. 152 с.
  19. Буланов М.Н. Ультразвуковая диагностика шейки матки: Дисс. ... докт. мед. наук. М., 2004. 263 с.
  20. Alcazar J. L. Three-dimensional ultrasound assessment of endometrial receptivity: a review // Reproductive Biology and Endocrinology. 2006. V. 4. http://www.rbej.com/content/4/1/56
  21. Jokubkiene L., Sladkevicius P., Rovas L., Valentin L. Assessment of changes in endometrial and subendometrial volume and vascularity during the normal menstrual cycle using three-dimensional power Doppler ultrasound // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006. V. 27. P. 672-679.

Медицинский журнал по ультрасонографии - бесплатная подписка на печатное издание (для врачей УЗД).
Перепечатка материалов сайта запрещена без письменного согласия владельца.
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru