Медицинский журнал, публикации

Медицинский журнал ''SonoAce-Ultrasound''      

Для врачей: Журнал "SonoAce Ultrasound" №27, 2015 г.
Раздел: УЗИ в акушерстве

Андреева Елена Николаевна    

Синдром ЕЕС. Возможности пренатальной диагностики и особенности медико-генетического консультирования

Андреева Е.Н.
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии,
кафедра медицинской генетики РМАПО, Москва.

Введение

Синдром ЕЕС (ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting syndrome) - редкий генетический синдром, обычно проявляющийся триадой признаков: расщелиной лица, эктродактилией конечностей и признаками эктодермальной дисплазии [1]. Выделяют 2 типа синдрома: ЕЕС‑1 и ЕЕС-3. Ранее был описан также и ЕЕС-2, однако на сегодняшний день локализация гена, кодирующего ЕЕС-2, считается ошибочной, следовательно, и формы ЕЕС-2 не существует. Первый тип характеризуется мутацией в 7-й хромосоме в области 7q11.2-q21.3, третий - имеет в большинстве случаев мутацию Тp63-гена и другие новые, спонтанные мутации на 3-й хромосоме 3q27 [2]. В OMIM (ежедневно обновляемом международном классификаторе Online Mendelian Inheritance in Man), где представлены все известные на сегодняшний день фенотипы и генотипы менделирующих (наследуемых) болезней человека, эти виды синдрома кодируются по-разному: ЕЕС-1 - 129900, а ЕЕС-3 - 604292 [3].

ЕЕС-синдром - наследственная патология с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующаяся различной пенетрантностью (проявляемостью) и экспрессивностью (степенью выраженности) [1].

Первое описание синдрома ЕЕС как самостоятельной синдромальной единицы относят к 1969 году, когда S.A. Temtamy и V.A. McKusick было описано заболевание у девочки - с эктродактилией обеих рук и одной ноги, признаками эктодермальной дисплазии с тяжелым кератитом и расщелиной губы и неба [4]. В 1970 году впервые для обозначения синдрома R.A. Rudiger и соавт. была предложена известная аббревиатура ЕЕС [5]. Однако в литературе встречаются и более ранние, разобщенные публикации, когда подобные сочетания пороков развития и особенностей строения у детей и взрослых были описаны без объединения манифестных симптомов в отдельную синдромальную нозологию [6-8]. J.P. Fryns и соавт. в 1990 году предположили, что синдром ЕЕС не всегда предполагает наличие всех трех компонентов (расщелина лица, эктродактилия, эктодермальная дисплазия), описав семью, где не было расщелины лица, но были два других компонента с идентичными ЕЕС особенностями лицевого фенотипа [9]. Одно из самых масштабных исследований синдрома ЕЕС принадлежит N.M. Roelfsema и соавт., когда были проанализированы 230 описанных в литературе случаев этого редкого синдрома. Установлены различные степени пенетрантности и экспрессивности в семьях, отягощенных данной патологией. По встречаемости признаки разделились следующим образом: эктродактилия была найдена у 193 пациентов (84 %), эктодермальная дисплазия - у 178 (77 %), расщелины лица были описаны в 156 (68 %) случаях, а аномалии слезных путей - в 135 (59 %). Урогенитальные дефекты были зарегистрированы у 52 пациентов и кондуктивная тугоухость - в 33 случаях [10].

Манифестные признаки синдрома ЕЕС (синдромальное ядро)

Эктродактилия - это расщелина кистей и/или стоп с отсутствием одного или нескольких центральных пальцев, известная также под названием "Split hand-split foot malformation" (SHFM). Часто внешний вид кистей и стоп сравнивают с клешней краба. Нередко встречается в сочетании с синдактилией (сращением пальцев).

Эктодермальная дисплазия проявляется особенностями строения всех производных эктодермы. Изменения затрагивают волосы, зубы, ногти [11]. Волосы и ресницы у таких людей тусклые, редкие и жесткие. Характерны аномалии зубов, гипоплазия зубной эмали, снижение пигментации волос, кожи, радужной оболочки глаз, что вызывает светлый их цвет. Также часто сочетание синдрома с фотобоязнью [1], обструкцией носо-слезных каналов [12], кондуктив- ной тугоухостью [13].

Эктодермальная дисплазия проявляется отсутствием потовых желез, что характеризуется наличием гипогидротинового синдрома, проявляющегося в резкой сухости и шелушении кожи. Характерным проявлением этого синдрома является хриплый, осипший голос из-за нарушения увлажнения голосовых связок, вследствие чего не происходит полного их смыкания [14].

Нарушение речи у больных с ЕЕС-синдромом имеет много причин. Во-первых, это связано с последствиями наличия расщелины губы и/или неба и "гиперназальной" речью, во-вторых, правильной артикуляции может препятствовать не только изменение голосовых связок, но и патология зубов. В-третьих, из-за аномалий слуховых косточек часто прогрессирует тугоухость, ведущая к когнитивным расстройствам и расстройствам речи.

Дети с этим синдромом обычно имеют нормальный уровень интеллекта. Лечение основано на коррекции пороков лица и конечностей. Признаки эктодермальной дисплазии проявляются в постнатальном периоде [1]. Врожденные пороки развития (ВПР) мочевыделительной системы у больных с синдромом ЕЕС возникают более чем в половине случаев. Среди них описаны: мегауретер, гидронефроз, уретероцеле, аплазия почки, аномалии гениталий, уретровезикальный рефлюкс с частыми инфекциями мочевыделительных путей [12].

Пренатальная диагностика синдрома ЕЕС

Учитывая выраженность проявлений при синдроме ЕЕС, пренатальная диагностика этой патологии, безусловно, возможна. Однако на сегодняшний день в мировой литературе встречается незначительное число публикаций, посвященных диагностике этого редкого синдрома [15-17], что связано, видимо, с редкостью возникновения данной аномалии. В основном сроками постановки диагноза являются 16-30 недель беременности. Большую помощь в диагностике данной патологии, учитывая выраженные изменения фенотипа лица и конечностей, оказывает применение новых ультразвуковых технологий 3D/4D с методиками поверхностной реконструкции [16].

Первое описание пренатальной диагностики синдрома датировано 1993 годом и принадлежит M. Bronshtein и R. Gershoni, когда при применении трансвагинальной эхографии у плода была выявлена расщелина губы и неба и эктродактилия в 14 недель беременности [17]. Уникальность этого факта в том, что, пожалуй, впервые из известных случаев диагностики врожденных аномалий дебют дородового выявления порока принадлежит сроку первого триместра. Примечательно и то, что авторами не только описаны отдельно выявленные пороки развития плода, но и пренатально установлена нозология этого состояния. Другими словами, диагноз не звучал, как "множественные врожденные пороки развития", когда невозможно говорить об этиологии заболевания, а следовательно, и о мерах специфической профилактики данной патологии в дальнейшем в семье. Пренатальный диагноз был выставлен полно и абсолютно корректно, что особенно важно при проведении медико-генетического консультирования с формированием тактики адекватного репродуктивного поведения семьи в дальнейшем.

Из-за незначительного количества публикаций, посвященных пренатальной диагностике этого генетического синдрома, представляем ряд собственных наблюдений диагностики синдрома ЕЕС в разные сроки беременности, в том числе и в первом триместре. Особо рассмотрим особенности проведения медико-генетического консультирования при диагностике различных форм синдрома с аутосомно-доминантным типом наследования для выработки специфических мер профилактики данного наследственного заболевания.

Клиническое наблюдение 1

Пациентка Н. 24 лет. Беременность первая. Женщина и муж соматически здоровы, брак неродственный. Обратилась в медико-генетическое отделение МОНИИАГ в 21,4 недели беременности в связи с подозрением на порок развития конечностей у плода. Были выявлены: эктродактилия кистей (рис. 1) и стоп плода (рис. 2.). Из особенностей строения выявлены двусторонние пиелоэктазии (рис. 3). Проведено медико-генетическое консультирование. Семья приняла решение прервать данную беременность в связи с наличием инвалидизирующих пороков конечностей. При патологоанатомическом исследовании ВПР конечностей подтверждены, а также дополнительно выявлена расщелина мягкого неба и признаки эктодермальной дисплазии (гипертрофия десен, характерный лицевой фенотип). Окончательный диагноз: "синдром ЕЕС, аутосомно-доминантный тип наследования". Мутация de novo.

Эктродактилия кисти   
Рис. 1. Эктродактилия кисти.

Эктродактилия стопы   
Рис. 2. Эктродактилия стопы.

Двусторонние пиелоэктазии   
Рис. 3. Двусторонние пиелоэктазии.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка Д. 34 лет. Беременность третья, в анамнезе 2 неразвивающиеся беременности на ранних сроках гестации. Муж соматически здоров, брак неродственный. У женщины прооперированные в детстве врожденные пороки развития лица и конечностей: расщелина верхней губы и неба, коррекция синдактилии-эктродактилии кистей и стоп (рис. 4). Беременная обратилась в медико-генетическое отделение МОНИИАГ для проведения скринингового осмотра в первом триместре беременности. При ультразвуковом исследовании выявлено: беременность 13 недель; латеральная расщелина верхней губы (рис. 5), эктродактилия стоп (рис. 6). Проведено медико-генетическое консультирование по предварительному пренатальному диагнозу "синдром ЕЕС". Семья приняла решение пролонгировать беременность. Родился доношенный мальчик весом 2900 г, рост 49 см, оценка по шкале Апгар - 7/8 баллов. Все описанные пренатальные пороки развития подтверждены. Учитывая то, что в этом случае синдромом ЕЕС больна и сама женщина, это унаследованная форма синдрома ЕЕС.

Руки беременной женщины   
Рис. 4. Руки беременной женщины.

Латеральная расщелина лица у плода в 13 недель   
Рис. 5. Латеральная расщелина лица у плода в 13 недель.

Эктродактилия стопы у плода в 13 недель   
Рис. 6. Эктродактилия стопы у плода в 13 недель.

Клиническое наблюдение 3

Пациентка Н. 28 лет. Беременность вторая, есть один здоровый ребенок. Женщина и муж соматически здоровы, брак неродственный. Обратилась в медико-генетическое отделение МОНИИАГ в 12,6 недели беременности с подозрением на ВПР лица у плода при проведении скринингового экспертного ультразвукового исследования в окружном кабинете. У плода выявлены: двусторонняя расщелина лица (рис. 7, 8), эктродактилия кистей (рис. 9, 10), односторонняя пиелоэктазия (рис. 11). Проведено медико-генетическое консультирование. Семья приняла решение прервать данную беременность с инвалидизирующими пороками развития. Окончательный диагноз: "синдром ЕЕС, аутосомно-доминантный тип наследования". Мутация de novo.

Расщелина лица. 12,6 недели беременности   
Рис. 7. Расщелина лица. 12,6 недели беременности.

Расщелина лица. 12,6 недели беременности   
Рис. 8. Расщелина лица. 12,6 недели беременности.

Эктродактилия кистей   
Рис. 9. Эктродактилия кистей.

Эктродактилия кистей   
Рис. 10. Эктродактилия кистей.

Односторонняя пиелоэктазия плода   
Рис. 11. Односторонняя пиелоэктазия плода.

Клиническое наблюдение 4

Беременная И., настоящая беременность вторая, в семье один здоровый ребенок. Брак неродственный. Муж соматически здоров. При эхографии в 35 недель беременности были выявлены: латеральная расщелина лица у плода (рис. 12), расщелина кистей (рис. 13) и стоп (рис. 14). Все ультразвуковые находки были подтверждены постнатально (рис. 15-17). До обследования в МОНИИАГ беременная неоднократно проходила множественные ультразвуковые обследования в разные сроки беременности и в разных медицинских клиниках, как государственных, так и частных. Патология не была диагностирована ни при одном из них. Это указывает как на несоблюдение врачами протокола ультразвукового обследования, куда включены обязательные для осмотра конечности плода (включая осмотр кистей и стоп) и визуализация носогубного треугольника, так и на отсутствие генетической настороженности у врачей УЗД и врачей акушеров-гинекологов тех учреждений, где женщина наблюдалась во время беременности и проходила ультразвуковые исследования, так как и сама она имела аналогичный порок развития кистей - эктродактилию (рис. 18).

Расщелина лица у плода   
Рис. 12. Расщелина лица у плода.

Эктродактилия кистей   
Рис. 13. Эктродактилия кистей.

Эктродактилия стоп   
Рис. 14. Эктродактилия стоп.

Расщелина лица у ребенка с синдромом ЕЕС в 3 месяца   
Рис. 15. Расщелина лица у ребенка с синдромом ЕЕС в 3 месяца.

Эктродактилия кистей у ребенка   
Рис. 16. Эктродактилия кистей у ребенка.

Эктродактилия стоп у ребенка   
Рис. 17. Эктродактилия стоп у ребенка.

Эктродактилия обеих кистей у беременной с синдромом ЕЕС   
Рис. 18. Эктродактилия обеих кистей у беременной с синдромом ЕЕС.

При детальном осмотре у беременной были также выявлены множественные признаки эктодермальной дисплазии: сухие, ломкие волосы, сухая кожа лица, опущенные уголки рта, гипертрофия десен.

При медико-генетическом консультировании семье было сказано о наличии унаследованной формы аутосомно-доминантного синдрома ЕЕС с 50%-ным риском рождения больного ребенка при каждой последующей беременности у этой женщины.

Особенности медико-генетического консультирования при синдроме ЕЕС

При выявлении аутосомно-доминантного (АД) синдрома ЕЕС рекомендуется углубленное обследование родителей для решения вопроса о происхождении синдрома. При мутации de novo риск повторного рождения ребенка с подобной патологией не более 1 %. В этом случае не требуется никаких специфических мероприятий при планировании следующей беременности. При выявлении генетического синдрома у кого-нибудь из родителей, так называемом грузе семьи (генетической отягощенности), риск повтора заболевания у детей больного члена семьи составляет 50 %. В таком случае рекомендуется принять решение о вспомогательных репродуктивных технологиях с применением различных методик ЭКО: с применением донорских яйцеклеток или сперматозоидов либо с проведением предымплантационной диагностики с возможным ДНК-исследованием патологического гена. Следует предупредить родителей о том, что и при унаследованной форме, и при возникновении мутации de novo их больной ребенок в дальнейшем будет иметь риск рождения больных детей 50 %.

Литература

  1. Beryl Benacerraf. Ultrasound of Fetal Syndromes. 2008. С. 225-228.
  2. Barrow L.L., van Bokhoven H., Daack-Hirsch S. et al. Analysis of the p63 gene in classical EEC syndrome, related syndromes, and non-syndromic orofacial clefts. J. Med. Genet. 2002. 39 (8): 559-66.
  3. Temtamy S.A., McKusick V.A. Synopsis of hand malformations with particular emphasis on genetic factors. Birth Defects Orig. Art. Ser. V(3): 125-184, 1969.
  4. Rudiger R.A., Haase W., Passarge E. Association of ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and cleft lip/palate. Am. J. Dis. Child. 120: 160-163, 1970.
  5. Rosselli D., Gulienetti R. Ectodermal dysplasia. Brit. J. Plast. Surg. 14: 190-204, 1961.
  6. Levy W.J. Mesoectodermal dysplasia: a new combination of anomalies. Am. J. Ophthal. 63: 978- 982, 1967.
  7. Cockayne E.A. Cleft palate-lip, hare lip, dacryocystitis, and cleft hand and foot. Biometrika 28: 60-63, 1936.
  8. Fryns J.P., Legius E., Dereymaeker A.M., Van den Berghe H. EEC syndrome without ectrodactyly: report of two new families. J. Med. Genet. 27: 165-168, 1990.
  9. Roelfsema N.M., Cobben J.M. The EEC syndrome: a literature study. Clin. Dysmorph. 5: 115-127, 1996.
  10. Moerman P., Fryns J.P. Ectodermal dysplasia, Rapp- Hodgkin type in a mother and severe ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting syndrome (EEC) in her child . Am. J. Med. Genet.1996. 63 (3): 479-81.
  11. Ramirez D., Lammer E.J. Lacrimoauriculodentodigital syndrome with cleft lip/palate and renal manifestations. Cleft Palate Craniofac. 2004. J. 41 (5): 501-506.
  12. Brunner H.G., Hamel B.C., Van Bokhoven H. The p63 gene in EEC and other syndromes. 2002. J. Med. Genet. 39 (6): 377-81.
  13. Peterson-Falzone S.J., Caldarelli D.D., Landahl K.L. Abnormal laryngeal vocal quality in ectodermal dysplasia. Archives of otolaryngology. 1981. 107 (5): 300-4.
  14. Leung K.Y., MacLachlan N.A., Sepulveda W. Prenatal diagnosis of ectrodactyly: the "lobster claw" anomaly. Ultrasound Obstet Gynecol. 1995 Dec; 6(6): 443-6.
  15. Allen LM1, Maestri M.J. Three-dimensional sonographic findings associated with ectrodactyly ectodermal dysplasia clefting syndrome J. Ultrasound Med. 2008 Jan; 27(1): 149-54.
  16. Bronshtein M., Gershoni-Baruch R. Prenatal trans-vaginal diagnosis of the ectrodactyly, ectodermal dysplasia, cleft palate (EEC) syndrome. Prenatal Diag. 13: 519-522, 1993.

Ультразвуковая система высокого класса - современный дизайн, высокая функциональность и простота в использовании.
Перепечатка материалов сайта запрещена без письменного согласия владельца.
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru